Filmski, televizijski i kazališni redatelj. Rođen je u obitelji medicinske sestre i oca urara, a stariji brat Irving Penn postao je poznati modni fotograf. Kao mladić neko vrijeme radio je u očevoj urarskoj radnji, no već kao srednjoškolac iskazuje interes za kazalište. Godine 1943. biva unovačen u vojsku i u Fort Jacksonu, u Južnoj Karolini gdje je smješten organizira kazališnu grupu. Poslan kasnije u Europu, u Parizu počinje režirati i sudjelovati u predstavama rađenim za vojnike, a vremenom razvija interes i za film. Po povratku u rodnu Ameriku koristi veteransku stipendiju za školovanje na Black Mountain koledžu u Sjevernoj Karolini. Nastavlja školovanje u Italiji, a u SAD se vraća 1948. godine. Tamo se zainteresira za glumačku metodu Konstantina Stanislavskog te uči od njegova učenika, Michaela Chekhova u Los Angelesu. Po povratku u New York dobiva posao u televizijskoj kući NBC za koju kasnije počinje radit i i kao redatelj 1953. godine. Već do 1958. godine stvara uspješnu karijeru na televiziji kao redatelj brojnih serija. Tada prelazi na kino filmove, debitira režijom westerna Ljevoruki revolveraš (The Left Handed Gun, 1958.) s Paulom Newmanom u glavnoj ulozi. Njegov drugi film, drama o gluhonijemoj i slijepoj Hellen Keller i njezinoj učiteljici Annie Sullivan, Čudotvorka (The Miracle Worker, 1962.) dvjema glumicama Anne Bancroft i Patty Duke donosi Oscara za najbolju glumu u glavnoj i sporednoj ulozi. S istim glumicama prethodno je režirao i uspješnu kazališnu produkciju iste drame, a s Anne Bancroft surađivao je i na predstavi Two for the Seesaw, njenom debutu na Broadwayu. Spomenuta predstava bila je i prva broadwayska produkcija njega i Williama Gibsona koji je napisao i The Miracle Worker, surađujući tako s Pennom na filmskoj i kazališnoj verziji, a zajedno su ranije radili i na televizijskoj verziji, 1957. godine. Penn u tom razdoblju režira brojne uspješne predstave na Broadwayu do 1964. kada režira ratni film The Train. No, već nakon dana snimanja zbog kreativnih nesuglasica s glavnim glumcem Burtom Lancasterom biva otpušten i zamijenjen Johnom Frankenheimerom koji je više bio po Lancasterovoj volji. Njegov treći film je tek Jedan Mickey (Mickey One, 1965.) s Warrenom Beattyem u glavnoj ulozi, snimljen pod utjecajem francuskog novog vala. Slijedi triler Potjera (The Chase, 1966.) s Marlonom Brandom i Robertom Redfordom, film koji mu producent Sam Spiegel oduzima i premontira. Penn se ogorčen vraća Broadwayu režirajući triler Wait Until Dark s Lee Remick i Robertom Duvallom. U Hollywood se vraća tek na nagovor Warrena Beattya da režira Bonnie i Clyde (Bonnie and Clyde, 1967.), film kojim Penn uspijeva jednako provocirati tadašnje cenzore scenama nasilja koliko i pogoditi duh vremena, osvajajući mladu publiku te film stječe kultan status. Nakon televizijske drame Flesh and Blood (1968.) režira komediju Alice's Restaurant (1969.), zapaženi western Mali veliki čovjek (Little Big Man, 1970.) s Dustinom Hoffmanom i Faye Dunaway. Za Olimpijske igre snima segment dokumentarnog omnibusa Visions of Eight (1973.). Na idućem igranom filmu, trileru Noćna kretanja (Night Moves, 1975.), surađuje s Geneom Hackmanom, a s Marlonom Brandom ponovno surađuje na komičnom westernu Dvoboj na Missouriju (The Missouri Breaks, 1976.) gdje glumi i Jack Nicholson. U drami Četiri prijatelja (Four Friends, 1981.) uspješno ocrtava duh šezdesetih, no film ne prolazi dobro kod kritike i publike. Sličnu sudbinu doživljavaju i njegovi ostali radovi: još jedan triler sa Geneom Hackmanom Meta (Target, 1985.), horor/triler Smrt zime (Dead of Winter, 1987.) i komedija Penn i Teller su ubijeni (Penn & Teller Get Killed, 1989.). Nakon toga posvećuje se radu na televiziju, snimivši još dva filma (The Portrait iz 1993. s Gregoryem Peckom i Lauren Bacall te Inside, 1996.) i radeći kao izvršni producent domaćoj publici poznate serije Zakon i red (Law and Order, 2000.-2001.), čije je brojne epizode režirao njegov sin Matthew Penn.