Odrastao je u Napulju u obitelji niže srednje klase. Djetinjstvo je proveo u Napulju. Školovao se za knjigovođu, a već i prije punoljetnosti pomagao je obitelj radeći kao činovnik. Dvadesetih godina pridružuje se putujućoj kazališnoj skupini Almirante Manzini, poznate dive talijanskog nijemog filma. Veće kazališne uspjehe postiže nakon 1923. godine kada je postao članom kazališta Tatjane Pavlove. Potkraj dvadesetih popularnost mu raste, a 1933. godine osniva i vlastitu kazališnu skupinu u kojoj je glavna zvijezda. Okušava se i kao filmski glumac (prvu ulogu ostvario je kada mu je bilo 16 godina) te od 1931. godine kontinuirano nastupa na filmu. Najčešće u salonskim komedijama, uglađenim melodramama i u tzv. filmovima bijelih telefona glumeći zavodnika. Filmskoj režiji okreće se tokom Drugog svjetskog rata. U početku režira komično sentimentalne filmove te jedan kostimirani - Garibaldinac u samostanu (Un Garibaldino al convento, 1942). Ključan događaj redateljske karijere suradnja je sa scenaristom Cesareom Zavattinijem - u njegovom petom filmu Djeca nas gledaju (I Bambini ci Guardano, 1943). Već u toj prvoj fazi jasne su njegove tematske okupacije: simpatija za tzv. malog čovjeka, ljubav prema djeci, balansiranje između tragičnog i humornog te smisao za sitne životne detalje. Osim toga, u radu poseže za neprofesionalnim glumcima i snimanju u prirodnom ambijentu (na stvarnim lokacijama). Sve to savršeno se uklapa u neorealističke tendencije koje nakon Drugog svjetskog rata počinju dominirati talijanskim filmom. De Sica sa četiri remek djela - Čistači cipela (Sciuscia, 1946), Kradljivci bicikla (Ladri di Biciclette, 1948), Čudo u Milanu (Miracolo a Milano, 1951), Umberto D (1952) - postaje najreprezentativniji predstavnik neorealizma. Cesare Zavattini bio je, u svim navedenim filmovima, suradnik na scenariju. Važno je napomenuti da se film Umberto D često naziva i prijelaznim filmom između klasičnog neorealizma i tzv. neorealizma duše. Neorealizam polako jenjava (razdoblje početka pedesetih) te u De Sicinoj redateljskoj karijeri dolazi do krize, ponovno se okreće glumi te ostvaruje nekoliko zapaženih uloga među kojima se posebno izdvajaju nastupi u filmovima Madame de... (1953) i General Della Rovere (1959). Također, popularnost kod publike stječe serijom filmova Kruh, ljubav i... - Kruh, ljubav i fantazija (Pane, amore e fantasia (1953), Kruh, ljubav i ljubomora (Pane, amore e gelosia, 1954). Godine 1954. snima komercijalno uspješni film Zlato Napulja (L'Oro di Napoli, 1954) a godinu dana kasnije Krov (Il tetto), koji je ujedno i njegov posljednji neorealistički film. U kasnijem razdoblju njegovi najznačajniji filmovi su: La Ciociara (1960), Posljednji sud (Il giudizio univerzale, 1961), Brak na talijanski način (Matrimonio all'italiana, 1964), Vrt Finzi-Continijevih (Il Giardino dei Finzi-Contini, 1970), Kratki praznici (Una breve vacanza, 1973). Godine 1974. snima zadnji film Putovanje (Il viaggio). U redateljskoj karijeri De Sica je dobio četiri Oscara.