Redatelj, scenarist, producent, slikar, prepoznatljiv po nadrealnim elementima i jedinstvenoj, mračnoj atmosferi svojih filmova s pomno odabranom glazbom (uvijek surađuje sa skladateljem Angelom Badalamentijem). Pohađao je razne umjetničke škole, a prije dugometražnog debija filmom
Eraserhead (1977) na kojem je radio pet godina i koji je kasnije stekao kultni status, režirao je kratkometražne filmove. Zahvaljujući uspjehu filma
Čovjek slon (The Elephant Man, 1980), režira izrazito skupi
Dune (1984) koji je doživio neuspjeh kod kritike i publike. Idućim filmom,
Plavi baršun (The Blue Velvet, 1986), se iskupljuje, a za
Divlji u srcu (Wild at Heart, 1990) dobiva
Zlatnu palmu u Cannesu 1990. godine. Potom snima tv seriju
Twin Peaks (1990-1991) koja stječe kultni status i po kojoj je i danas najpoznatiji. Za nju snima i pred-nastavak u obliku filma
Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992) koji se pokazuje potpuno neuspješnim. Uslijedili su
Izgubljena cesta (Lost Highway, 1997.),
Prava priča (The Straight Story, 1999.), potpuno netipičan film za njegov dotadašnji rad te
Mulholland Drive (2001.) i njegov zasad posljednji dugometražni film
Inland Empire (2006.).